
Aunque la situación económica de su familia era desahogada, Shirley no tuvo una infancia y una adolescencia feliz, debido a que en la escuela los demás niños se metían frecuentemente con ella. Se burlaban de su aspecto y del color de su pelo. A veces, regresaba a casa ensangrentada y magullada por culpa del acoso. Los interminables acosos y burlas le condujeron a una profunda depresión y se empezó a autolesionar, entre otras cosas. La canción Only Happy When It Rains esta basada en esos terribles abusos. Tiempo después Shirley comenzó a notar que era una niña bella y notó que su cabello rojizo le daba personalidad.
Trabajó brevemente como dependienta en una tienda. Su primera experiencia musical fue con las bandas Autumn 1904 y Wild Indians. Cuando tenía 16 años se unió al grupo Goodbye Mr. Mackenzie donde tocaba los teclados y hacía de segunda vocalista. En este grupo permaneció una década hasta la disolución del mismo en 1992. Después de ésta, Shirley, junto con 2 miembros del grupo, fundaron Angelfish, otro grupo en el que Shirley era la vocalista. Angelfish lanzó un disco con el mismo nombre y un solo single, 'Suffocate Me'.
Inmediatamente, Manson, se puso a reescribir las letras de las canciones que ya había compuesto la banda. El resultado de este esfuerzo colaborador fue Garbage, el álbum debut de la banda, que vendió 5 millones de copias en todo el mundo y consiguió dobles discos de platino en Reino Unido, EE.UU. y Australia. El disco contiene éxitos como: Queer, Vow, Stupid Girl y Only happy when it rains.
El 7 de septiembre de 1996, Manson se casó con el escultor Eddie Farrell. Se separaron en el 2003 y ahora están divorciados.
La confianza que el compositor David Arnold había puesto en ella cuando coprodujeron el tema de la banda sonora de la película de James Bond, El mundo no es suficiente, le llevó a escribir las letras más directas y emocionales de su carrera, que culminaron con el tercer álbum del grupo, beautifulgarbage. Por primera vez, Manson, sintió que la gente estaba empezando a aceptarla como un miembro más del grupo.
Garbage se disolvió brevemente en 2003 a causa de disputas internas. Sin embargo, resolvieron sus problemas y volvieron, grabando Bleed Like Me (lanzado en abril del 2005), su cuarto disco. Alcanzó el top 5 en los Estados Unidos y se vendió bien en todo el mundo.
En Mayo de 2005 Garbage comenzó una gira mundial para promocionar "Bleed Like Me", la cual los llevó a varios sitios de América y Europa (grabaron en Estambul el video de "Run Baby Run") hasta que fue interrumpida en Octubre
En octubre del 2005 Garbage entró en una pausa indefinida debida al hecho de que en la última década el grupo había estado promocionando y produciendo discos y dando conciertos. Según Manson, la actual situación entre los miembros de la banda es "buena".